Ежегодно грибковые инфекции уносят миллионы жизней, однако существующие методы лечения не успевают за растущей угрозой. Ученые из Университета Макмастера в Канаде сообщили об открытии, которое может изменить этот баланс. Они идентифицировали молекулу под названием бутиролактон А, нацеленную на один из самых опасных патогенных грибков – *Cryptococcus neoformans*.
Инфекции, вызванные криптококком, могут быть смертельными. Грибок часто провоцирует заболевание, похожее на пневмонию, и особенно опасен для людей с ослабленным иммунитетом, включая онкологических больных и людей с ВИЧ. Он также известен своей устойчивостью ко многим доступным препаратам. Схожим образом ведут себя и другие грибковые угрозы, такие как *Candida auris* и *Aspergillus fumigatus*. Всемирная организация здравоохранения отнесла их, наряду с *Cryptococcus*, к патогенам с приоритетным статусом.
Несмотря на серьезность этих инфекций, арсенал врачей ограничен всего тремя основными классами противогрибковых средств. Наиболее эффективные из них относятся к классу амфотерицинов, однако эти препараты печально известны своим вредом не только для патогенов, но и для пациентов. Джерри Райт, профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера, шутит, что амфотерицин часто называют «амфо-ужасным» из-за его тяжелых токсических эффектов. «Клетки грибков очень похожи на человеческие, поэтому препараты, которые вредят им, как правило, вредят и нам, – говорит он. – Вот почему у пациентов так мало вариантов лечения».
Два других класса противогрибковых препаратов – азолы и эхинокандины – гораздо менее эффективны, особенно против криптококка. По словам Райта, азолы лишь замедляют рост грибка, а не убивают его. Эхинокандины же из-за повсеместно развившейся устойчивости стали практически бесполезны против *Cryptococcus* и ряда других грибков. В условиях ограниченного выбора одобренных лекарств, медленного прогресса в разработке новых и растущей резистентности исследователи сосредоточились на ином подходе – использовании соединений, известных как адъюванты. «Адъюванты – это молекулы-помощники, которые не убивают патогены напрямую, как лекарства, а делают их чрезвычайно восприимчивыми к уже существующим препаратам», – объясняет Райт.
Чтобы найти адъювант, способный сделать *Cryptococcus* уязвимым, команда Райта проверила тысячи соединений из обширной химической библиотеки университета. Вскоре исследователи выявили многообещающего кандидата. Бутиролактон А – это молекула, производимая некоторыми бактериями рода *Streptomyces*, известная десятилетиями, но практически неизученная. В сочетании с эхинокандинами это соединение позволило им уничтожать грибки, с которыми они не могли справиться самостоятельно.
Сначала команда не понимала механизм действия молекулы и едва не отказалась от дальнейших исследований. «Эту молекулу впервые открыли в начале 1990-х, и с тех пор ею никто толком не занимался, – вспоминает Райт. – Поэтому, когда она появилась в наших скринингах, моей первой реакцией было отмахнуться от нее. Я подумал: «Это известное соединение, оно чем-то похоже на амфотерицин, просто еще одна токсичная молекула, не стоящая нашего времени».
Проект был продолжен благодаря настойчивости постдокторанта Сюэфэй Чен. «С самого начала активность этой молекулы казалась весьма неплохой, – говорит Чен. – Я чувствовала, что если есть хоть малейший шанс возродить целый класс противогрибковых лекарств, мы должны его изучить». За этим последовали годы детальных изысканий, которые Райт описывает как «кропотливую сыскную и детективную работу». В итоге удалось раскрыть принцип действия бутиролактона А.
Чен обнаружила, что бутиролактон А блокирует белковый комплекс, жизненно важный для выживания *Cryptococcus*. Райт ярко описывает эффект: «Когда этот механизм заклинивает, начинается полный хаос». Как только эта критическая система нарушается, грибок становится полностью беззащитным перед препаратами, которым он ранее успешно сопротивлялся. Дальнейшие эксперименты показали, что молекула оказывает схожее действие и на *Candida auris*. Эти результаты, полученные совместно с лабораторией профессора Брайана Кумбса, предполагают, что открытие может иметь широкий клинический потенциал, выходящий за рамки одного патогена. По словам Райта, эти выводы, недавно опубликованные в журнале *Cell*, представляют собой результат более чем десятилетних исследований и открывают совершенно новую мишень для атаки с помощью других препаратов.
