Старение – это сложный биологический процесс, затрагивающий каждую клетку организма. Учёные постоянно ищут способы замедлить или обратить вспять возрастные изменения, и новое исследование открывает перспективное направление. Они обнаружили, что повторная активация внутренней системы очистки клетки может помочь в борьбе с накоплением вредных белков, которые вызывают старение, потенциально прокладывая путь к новым методам замедления или даже обращения вспять возрастного упадка.
Одним из ярких примеров ускоренного старения является синдром прогерии Гетчинсона–Гилфорда (HGPS) – редкое генетическое заболевание, при котором дети демонстрируют признаки стремительного старения. Пострадавшие часто сталкиваются с ранним появлением морщин, потерей эластичности кожи, уменьшением жировой прослойки, выпадением волос, затвердеванием артерий и резистентностью к инсулину. Примерно 90% случаев HGPS вызваны дефектным белком, известным как прогерин.
Прогерин оказывает пагубное «доминантно-негативное» воздействие на клетки, нарушая их нормальное функционирование. Этот аномальный белок провоцирует ряд клеточных проблем, включая деформацию ядерной оболочки, повышенное повреждение ДНК, укорочение теломер, остановку клеточного цикла и снижение способности к делению. Примечательно, что всё больше данных свидетельствует о присутствии небольших количеств прогерина и при естественном старении, а также при хронической болезни почек. В свете этого, разработка терапий, усиливающих удаление прогерина, может иметь большое значение для лечения HGPS, хронической болезни почек и других состояний, связанных со старением.
Исследовательская группа под руководством профессора Чуаньмао Чжана из Пекинского университета и Куньминского научно–технологического университета давно сосредоточена на раскрытии биологических механизмов, лежащих в основе старения и прогерии. В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Science China Life Sciences, учёные выявили ключевой процесс, в котором лизосомы – крошечные клеточные компартменты, отвечающие за расщепление отходов, – играют центральную роль в очистке клеток от прогерина.
Их работа показала, что дефекты в лизосомах способствуют накоплению прогерина в клетках HGPS. Что ещё более важно, исследователи продемонстрировали, что стимуляция активности лизосом может восстановить эту клеточную функцию «очистки», помогая удалить прогерин и уменьшая признаки клеточного старения. Эти открытия подчёркивают, что лизосомы являются важной новой мишенью для потенциальных терапий при HGPS, хронической болезни почек и других возрастных заболеваниях.
Используя комбинацию методов, таких как иммунофлуоресцентное изображение, наблюдение за живыми клетками и биохимический анализ, учёные проследили, как прогерин ведёт себя внутри клеток. Они наблюдали, что прогерин, который изначально появляется вблизи ядерной оболочки, может перемещаться в цитоплазму клетки посредством процесса, называемого почкованием ядерной оболочки. Оказавшись в цитоплазме, прогерин в норме должен быть деградирован через аутофагически–лизосомальный путь – ключевую систему клеточной переработки.
Однако в клетках HGPS эта система работает неэффективно, что позволяет прогерину накапливаться. Чтобы выяснить причину, команда провела секвенирование РНК на первичных клетках двух пациентов с HGPS. Результаты показали значительное снижение активности генов, связанных с функцией лизосом. Дальнейшие тесты, включая ОТ–ПЦР, иммунофлуоресценцию и биохимические анализы, подтвердили, что лизосомы в этих клетках действительно были дефектны.
Далее исследователи проверили, может ли устранение дефектов лизосом улучшить выведение прогерина и замедлить клеточное старение. Они активировали биогенез лизосом – процесс, при котором образуются новые лизосомы – двумя способами: путём стимуляции протеинкиназы C (PKC) или путём ингибирования комплекса 1 мишени рапамицина млекопитающих (mTORC1).
Оба подхода успешно улучшили функцию лизосом, значительно усилили удаление прогерина и уменьшили признаки клеточного старения, такие как повреждение ДНК, остановка роста и потеря жизнеспособности клеток. Эти данные позволяют предположить, что повторная активация собственного клеточного механизма очистки может помочь обратить вспять некоторые вредные последствия накопления прогерина.
Это исследование чётко устанавливает лизосомы как ключевые элементы в удалении прогерина и поддержании клеточного здоровья. Оно также указывает на активацию лизосом как потенциальную стратегию для борьбы как с преждевременным, так и с естественным старением. Целенаправленное воздействие на встроенные системы рециркуляции организма может в конечном итоге помочь учёным найти новые способы лечения HGPS и широкого спектра возрастных заболеваний.
