Ученые Медицинского колледжа Бэйлор обнаружили в мозге естественный механизм, способный удалять уже существующие амилоидные бляшки – характерный признак болезни Альцгеймера – и при этом сохранять память и когнитивные способности. Этот процесс, выявленный в ходе исследований на мышиных моделях, задействует астроциты – звездчатые вспомогательные клетки мозга. Оказалось, что эти клетки можно стимулировать к очищению от токсичных отложений. Когда исследователи увеличивали уровень белка Sox9, который регулирует множество функций астроцитов в процессе старения, клетки становились значительно эффективнее в устранении амилоидных отложений. Результаты, опубликованные в журнале Nature Neuroscience, указывают на то, что усиление активности астроцитов может однажды замедлить ухудшение когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях.
Астроциты выполняют множество жизненно важных функций для нормального функционирования мозга, включая обеспечение межнейронных связей и хранение памяти. С возрастом в астроцитах происходят значительные изменения, однако их точная роль в процессах старения и развития нейродегенеративных заболеваний оставалась неясной, – объясняет первый автор исследования, доктор Донг-Джу Чой. Он проводил эту работу, будучи сотрудником Центра клеточной и генной терапии и отделения нейрохирургии при Медицинском колледже Бэйлор. В настоящее время доктор Чой является доцентом в Центре нейроиммунологии и глиальной биологии Института молекулярной медицины Техасского университета в Хьюстоне.
В рамках этого проекта ученые стремились понять, как именно астроциты меняются с возрастом и каким образом эти изменения связаны с болезнью Альцгеймера. Особое внимание было уделено белку Sox9 – ключевому регулятору, влияющему на обширную сеть генов, задействованных в старении астроцитов.
«Мы целенаправленно изменяли экспрессию гена Sox9, чтобы оценить его роль в поддержании функций астроцитов в стареющем мозге и на моделях болезни Альцгеймера», – рассказал соответствующий автор исследования, доктор Бенджамин Динен. Он является профессором и руководителем кафедры нейрохирургии Рассела Дж. и Мариан К. Блаттнер, директором Центра онкологической нейронауки, членом Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана при Бэйлор и главным исследователем Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дункана при Детской больнице Техаса.
Доктор Чой подчеркнул важную особенность экспериментального дизайна: «Мы работали с мышиными моделями болезни Альцгеймера, у которых уже развились когнитивные нарушения, такие как дефицит памяти, и присутствовали амилоидные бляшки в мозге. Мы считаем, что такие модели более точно отражают состояние многих пациентов с симптомами болезни Альцгеймера, чем другие подходы, при которых эксперименты проводятся до образования бляшек».
В рамках исследования на этих моделях ученые либо увеличивали, либо уменьшали уровень белка Sox9, а затем в течение шести месяцев наблюдали за когнитивными способностями каждой мыши. На протяжении этого периода животные проходили тесты, оценивающие их способность распознавать знакомые объекты и места. По завершении поведенческих исследований команда тщательно изучала мозг грызунов, чтобы измерить накопление амилоидных бляшек.
Полученные результаты продемонстрировали очевидную зависимость. Снижение уровня Sox9 приводило к ускоренному накоплению бляшек, уменьшению структурной сложности астроцитов и ухудшению их способности к очищению. Повышение уровня Sox9, напротив, оказывало противоположный эффект: оно активизировало деятельность клеток, способствовало удалению бляшек и сохраняло когнитивные функции. Эти защитные преимущества предполагают, что активное участие астроцитов может помочь замедлить когнитивное ухудшение, связанное с нейродегенеративными заболеваниями.
«Мы обнаружили, что повышение экспрессии Sox9 стимулировало астроциты поглощать больше амилоидных бляшек, буквально «вычищая» их из мозга, как пылесос», – пояснил доктор Динен. Он также отметил, что большинство современных методов лечения направлены либо на нейроны, либо на предотвращение образования амилоидных бляшек. Данное исследование предполагает, что усиление естественной способности астроцитов к очищению может быть не менее, а возможно, и более важным направлением терапии.
Доктор Чой, доктор Динен и их коллеги подчеркивают необходимость дальнейших исследований для полного понимания того, как белок Sox9 действует в человеческом мозге на протяжении жизни. Тем не менее, полученные результаты открывают перспективы для разработки терапевтических подходов, которые будут использовать естественные очистительные способности астроцитов для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями.
В работе также приняли участие Санджана Мурали, Вукбонг Квон, Джунсанг Ву, Юн-А Кристин Сонг, Йеджунг Ко, Дебо Сардар, Бриттни Лоцци, И-Тинг Ченг, Майкл Р. Вильямсон, Тенг-Вэй Хуанг, Кейтлин Санчес и Джоанна Янковски – все из Медицинского колледжа Бэйлор.
Это исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (R35-NS132230, R01-AG071687, R01-CA284455, K01-AG083128, R56-MH133822). Дополнительное финансирование поступило от Фонда Дэвида и Юлы Винтерманн, Национального института детского здоровья и развития человека имени Юнис Кеннеди Шрайвер при Национальных институтах здравоохранения (грант P50HD103555), а также за счет общих ресурсов, предоставленных Houston Methodist и Медицинским колледжем Бэйлор.
