Южнокорейские исследователи нашли новую молекулярную мишень для терапии расстройств аутистического спектра. Ученые из Центра изучения синаптических дисфункций мозга (IBS) показали, что подавление белка-транспортера SLC6A20 восстанавливает активность ключевых рецепторов мозга и корректирует поведенческие нарушения на мышиных моделях заболевания.
В основе расстройств аутистического спектра и ряда других неврологических состояний лежит снижение активности NMDA-рецепторов, которые необходимы для процессов обучения и памяти. Предыдущие методы лечения были нацелены на активацию этих рецепторов через повышение концентрации глицина – молекулы, которая помогает им работать. Однако препараты воздействовали на распространённый глициновый транспортер GlyT1, который также находится в стволе мозга, что вызывало побочные эффекты, затрагивающие дыхание и двигательные функции.
Новая мишень – белок SLC6A20 – располагается преимущественно в областях мозга, отвечающих за высшие когнитивные функции, таких как кора и гиппокамп. Это позволяет воздействовать на него более избирательно. Ученые использовали антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) – короткие молекулы, блокирующие синтез конкретного белка, – чтобы снизить выработку SLC6A20 у мышей с мутациями в генах SHANK2 и SHANK3, связанных с риском аутизма.
Терапия восстановила нормальную работу NMDA-рецепторов, а также заметно улучшила социальное поведение подопытных животных и ослабила их склонность к повторяющимся действиям. Важно, что положительный эффект наблюдался и у взрослых мышей. Это указывает на возможность лечить подобные расстройства даже после того, как основные этапы развития мозга завершились.
Чтобы оценить применимость подхода к человеку, исследователи повторили эксперимент на кортикальных органоидах – выращенных в лаборатории упрощённых моделях человеческого мозга. В органоидах с мутациями SHANK2 или SHANK3 препарат, нацеленный на человеческую версию гена SLC6A20, также успешно восстановил активность NMDA-рецепторов.
Одна инъекция обеспечивала стабильный терапевтический эффект на протяжении как минимум восьми недель без заметных побочных реакций у мышей. Авторы работы полагают, что их подход можно адаптировать для лечения и других нейропсихиатрических заболеваний, связанных с нарушением работы NMDA-рецепторов, включая шизофрению и некоторые формы умственной отсталости.
