Иммунотерапия – это метод лечения рака, использующий собственные защитные силы организма для борьбы с опухолями. Она демонстрирует значительные успехи при лечении рака легких, почек и мочевого пузыря, однако ее эффективность при раке печени остается невысокой. Эта проблема особенно актуальна, учитывая, что за последние четыре десятилетия число случаев рака печени почти утроилось.
Чтобы понять, почему рак печени плохо поддается иммунотерапии, ученые из Института Солка исследовали взаимодействие иммунной системы с печенью. Используя как мышиные модели, так и образцы опухолей человека, они обнаружили, что определенные желчные кислоты – молекулы, вырабатываемые печенью для пищеварения – могут препятствовать работе противоопухолевых иммунных клеток, известных как Т-клетки.
Команда выявила несколько желчных кислот, связанных с ослаблением функции Т-клеток и ускоренным ростом опухоли. Блокируя выработку этих кислот, исследователи смогли замедлить или остановить прогрессирование опухоли. Одна из желчных кислот, урсодезоксихолевая кислота (UDCA), оказывала противоположный эффект, усиливая активность Т-клеток в печени. Когда ученые увеличивали уровень UDCA с помощью пищевых добавок, опухоли печени у мышей уменьшались. Поскольку добавки UDCA уже одобрены для лечения других заболеваний печени, ученые полагают, что они потенциально могут повысить эффективность иммунотерапии для пациентов с раком печени.
Это исследование, опубликованное в журнале Science, объясняет, почему иммунные клетки ведут себя по-разному в зависимости от локализации опухоли, и определяет новые молекулярные мишени для усиления терапии рака печени. Профессор Сьюзан Кеч, старший автор исследования и директор Центра иммунобиологии и микробного патогенеза NOMIS Института Солка, задается вопросом: «Как органоспецифические свойства и процессы влияют на иммунный ответ?» Она отмечает: «У печени особенно уникальная среда, но мы до конца не понимали, как она влияет на иммунные и раковые клетки. Изучив эти особенности печени, мы выявили несколько потенциальных способов регулирования желчных кислот, улучшения работы Т-клеток и повышения результатов лечения пациентов».
Печень вырабатывает более ста видов желчных кислот, которые перемещаются по кишечнику, помогая переваривать жиры. Для борьбы с раком печени Т-клетки должны эффективно функционировать в этой химически насыщенной среде. Предыдущие исследования связывали высокие уровни желчных кислот с ухудшением здоровья и прогрессированием рака, но ученые ранее не различали эффекты отдельных желчных кислот.
«Изучение того, как работа Т-клеток различается в разных органах, тканях и опухолях, дает нам значительное преимущество для поиска способов оптимизации лечения рака», – отмечает Шива Картик Варанаси, бывший постдокторант в лаборатории Кеч и ныне доцент Медицинской школы Чана при Массачусетском университете. Он добавляет: «Применяя этот уникальный подход, мы смогли увидеть, что желчные кислоты в печени сильно влияют на способность Т-клеток выполнять свою работу и, следовательно, могут быть полезной терапевтической мишенью».
Чтобы лучше понять эти эффекты, команда Института Солка сначала проанализировала биопсии рака печени человека, чтобы определить, какие желчные кислоты присутствуют. Они обнаружили повышенные уровни конъюгированных желчных кислот и проверили, способствуют ли эти соединения росту опухоли. Когда они удалили белок BAAT, который производит конъюгированные желчные кислоты, опухолевая нагрузка у мышей значительно снизилась. Это говорит о том, что изменение активности BAAT у людей может улучшить их реакцию на иммунотерапию.
Затем исследователи изучили двадцать различных желчных кислот, чтобы определить, как каждая из них влияет на Т-клетки. Большинство первичных желчных кислот оказывали незначительное влияние, за исключением TCDCA, которая вызывала окислительный стресс – вредный молекулярный дисбаланс. Вторичные желчные кислоты имели гораздо более сильные эффекты. Одна из них, LCA, повреждала функцию Т-клеток, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума, тогда как другая, UDCA, улучшала работу Т-клеток и привлекала больше иммунных клеток в печень. Увеличение уровня UDCA с помощью добавок эффективно уменьшало рост опухоли у мышей, что указывает на многообещающую стратегию усиления иммунотерапии при раке печени.
В совокупности эти результаты предполагают, что снижение BAAT и повышение UDCA могут помочь контролировать рост опухоли печени и укрепить иммунный ответ организма на лечение. Профессор Кеч подчеркивает: «Мы уже на шаг впереди в вопросе клинического применения наших открытий, поскольку добавки UDCA уже используются для лечения заболеваний печени и могут быть легко протестированы для лечения рака печени». Она также выражает энтузиазм по поводу изучения роли кишечного микробиома во всем этом, поскольку желчные кислоты являются значительной частью этой картины: «Как мы можем манипулировать «хорошими» и «плохими» бактериями в микробиоме для дальнейшего регулирования уровней желчных кислот? Как микробиом меняется при раке печени? Могут ли пробиотики быть терапевтическим подходом?»
Помимо изучения диетических и микробиомных манипуляций, которые могли бы помочь при раке печени, команда заинтересована в том, чтобы выяснить, можно ли лечить другие состояния, воздействуя на BAAT. Уже сейчас они полагают, что хронические заболевания печени и ожирение могут получить пользу от такого же снижения конъюгированных желчных кислот.
