Десятилетиями ученые знают, что болезнь Альцгеймера характеризуется липкими бляшками и спутанными белками в мозге. В последние годы исследования также показали, что кровеносные сосуды мозга играют важную роль в развитии этого заболевания. Однако, несмотря на глубокое понимание, до сих пор не найдено полностью эффективных методов лечения. Основное препятствие заключается в неопределенности точной биологической цепочки событий, приводящей к гибели клеток мозга.
Новые открытия теперь выявляют разрушительное партнерство между двумя ключевыми молекулами: амилоидом бета (Aβ), пептидом, известным своим участием в формировании бляшек, и фибриногеном, основным белком крови, участвующим в свертывании. Когда Aβ присоединяется к фибриногену, он образует необычные сгустки, которые сопротивляются разрушению. Эти стойкие сгустки связаны с воспалением и повреждением кровеносных сосудов. Примечательно, что даже очень небольшие количества этого комплекса, по-видимому, запускают ранние признаки болезни Альцгеймера, включая потерю синапсов, отек мозга и нарушение гематоэнцефалического барьера. Эти результаты подтверждают представление о том, что сосудистая дисфункция напрямую способствует нейродегенерации, и указывают на новую перспективную терапевтическую мишень — комплекс Aβ/фибриноген.
Эрин Норрис, научный сотрудник лаборатории Сидни Стрикленда в Rockefeller, отмечает, что «для нанесения серьезного ущерба в мозге при болезни Альцгеймера требуется большее количество Aβ или фибриногена по отдельности. Но когда эти два вещества образуют комплекс, для причинения вреда достаточно очень малых количеств каждого. Существует синергетический эффект Aβ и фибриногена».
Лаборатория нейробиологии и генетики Patricia and John Rosenwald под руководством Стрикленда изучает эту связь между Aβ и фибриногеном почти двадцать лет. Более ранние работы этой группы показали, что Aβ связывается с фибриногеном, и связали это взаимодействие с прогрессированием болезни Альцгеймера. Тогда идея о том, что проблемы с кровеносными сосудами могут играть важную роль в развитии Альцгеймера, была спорной. «Только недавно, благодаря ряду прорывов в этой области, люди стали верить, что сосудистая система участвует в патогенезе болезни Альцгеймера», — рассказывает Норрис. — «С момента наших первоначальных открытий мы сосредоточились на изучении механизмов, объясняющих, как дисфункциональная сосудистая система влияет на болезнь Альцгеймера».
Идентификация комплекса была лишь началом. Исследователи хотели выяснить, какой ущерб он может причинить сам по себе. Они воссоздали низкие концентрации комплекса Aβ/фибриноген в лаборатории и применяли его к тонким срезам мозговой ткани мышей, а также к живым мышам. Это позволило им наблюдать за эффектами в строго контролируемых условиях.
Элиза Николoсо Симойнс-Пирес, научный сотрудник, подчеркивает: «Мы хотели наглядно показать ущерб — точно определить, как именно повреждались пре- и постсинаптические терминалы».
Их эксперименты показали, что, хотя Aβ и фибриноген по отдельности наносили небольшой вред, даже малые количества объединенного комплекса приводили к серьезным проблемам. Он повреждал синапсы, усиливал воспаление и нарушал гематоэнцефалический барьер — все это характерные признаки болезни Альцгеймера. Когда исследователи использовали антитела, которые препятствовали связыванию Aβ с фибриногеном, вредные эффекты значительно уменьшались.
«Мы показали, что комплекс фактически вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера, тогда как сами белки этого не делали», — объясняет Симойнс-Пирес. — «Нарушение гематоэнцефалического барьера позволяет белкам крови проникать в мозг, что приводит к дополнительному ущербу».
Одним из преимуществ исследования является использование как изолированной мозговой ткани, так и живых мышей. «Это был проект in vitro и in vivo, оба дали одинаковый результат», — говорит Норрис. — «Мы гораздо больше уверены в наших результатах, когда можем показать одно и то же в культуре и в живом организме». Далее команда планирует исследовать механизм — почему этот комплекс вызывает так много проблем.
Исследование также может иметь клиническое значение, поскольку оно предполагает, что даже небольшие количества комплекса Aβ/фибриноген могут запускать характерные особенности болезни Альцгеймера задолго до появления когнитивных симптомов. Мыши, подвергшиеся воздействию комплекса, например, также показали повышенный уровень фосфо-тау181 — биомаркера, используемого у людей для выявления болезни Альцгеймера за годы до появления симптомов. Этот результат повышает вероятность того, что текущее исследование имитирует самые ранние стадии прогрессирования болезни Альцгеймера и что раннее вмешательство, направленное на сам комплекс, может отсрочить или предотвратить заболевание.
Хотя многие механизмы способствуют развитию болезни Альцгеймера, команда считает, что этот конкретный путь заслуживает большего внимания. «Это непростое заболевание», — признает Симойнс-Пирес. — «Многие другие факторы могут вызывать нейротоксичность, и мы, конечно, не утверждаем, что ингибирование образования этого комплекса излечит болезнь Альцгеймера. Но, возможно, таргетирование этого комплекса облегчит некоторые патологии и будет еще более эффективным в комбинации с другими методами терапии».
Эти открытия приближают исследователей на один шаг к пониманию того, как распространяется повреждение в мозге при болезни Альцгеймера — и как остановка одного токсического взаимодействия может изменить ситуацию.
